Die wichtigste Neuerung in Tetris Plus ist der Puzzle-Modus. Der Spieler beginnt in der ersten Zone, Ägypten; danach folgen in dieser Reihenfolge Angkor Wat, Maya und Knossos. Das letzte Gebiet, Atlantis, wird freigeschaltet, sobald die anderen vier Abschnitte erfolgreich abgeschlossen wurden. Jeder der vier Schauplätze bietet eine eigene Reihe von Levels, und alle Zonen – einschließlich Atlantis – umfassen jeweils 20 Levels, was insgesamt 100 Levels ergibt. Zu Beginn des Spiels sieht sich der Spieler einer Ansammlung bereits platzierter Blöcke sowie einer Professor-Figur gegenüber; diese betritt das Spielfeld durch ein Tor, das sich anschließend auflöst, und gerät zusammen mit einer mit Stacheln versehenen Decke in eine Falle. Das Ziel ist es, den Professor durch das Platzieren von Blöcken und das Auflösen von Reihen nach unten zu befördern, bevor die stachelige Decke herabsenkt und ihn zerquetscht. Die Figur, die zwei Blöcke hoch und breit ist, läuft ziellos vorwärts, bis sie auf einen Block stößt; daraufhin kehrt sie um und läuft in die entgegengesetzte Richtung. Stößt sie auf eine Lücke, die groß genug ist, um hindurchzupassen, fällt sie auf die darunterliegenden Blöcke; stürzt sie aus großer Höhe ab, ist sie nach der Landung vorübergehend benommen. Werden hingegen Blöcke auf ihr platziert, klettert sie an diesen empor, bis sie die oberste Ebene erreicht hat.

Zu Beginn des Levels befindet sich die mit Stacheln versehene Decke am oberen Rand des Spielfelds. Etwa alle achtzehn Sekunden senkt sie sich um eine Stufe ab und verringert so nach und nach den verfügbaren Spielraum. Der Spieler kann die Decke jedoch wieder nach oben bewegen, indem er drei oder vier Reihen gleichzeitig auflöst. Zudem zerstört die Decke alle im Weg befindlichen Blöcke; dies lässt sich nutzen, um unerwünschte Teile zu beseitigen, bis das gewünschte Teil erscheint. Erreicht der Timer die Marke von 125 Sekunden, senkt sich die Decke schneller ab und der Professor wird zerquetscht. Sobald die Stacheln dem Professor gefährlich nahe kommen, beginnt er zu rennen (oder gerät in Panik, falls er sich nicht bewegen kann), anstatt nur zu gehen, bis er sich nicht mehr in Gefahr befindet. Auch die Musik wird hektisch, bis sich der Professor in Sicherheit gebracht hat. Berührt der Professor die Decke – sei es, dass sie auf ihn herabsenkt oder er in sie hineinklettert –, stirbt er, und das Level gilt als gescheitert.