Fu legato pontificio in Romagna nel 1709, a Ferrara dal 1710, e dal 1717 al 1738 arcivescovo. Durante il periodo di sei anni trascorsi a Bologna come cardinale legato (dal 1721 al 1727) visitò frequentemente la sua diocesi.
Come arcivescovo di Ferrara curò il rifacimento della cattedrale dedicata a San Giorgio martire e trasferì il seminario in via Cairoli.
Nel 1717 promosse la ristrutturazione e trasformazione del palazzo del vescovo su progetto dell'architetto romano Tommaso Mattei. I lavori furono affidati a Vincenzo Santini e si conclusero nel 1720[1]. Nell'edificio fu temporaneamente collocata la sua quadreria personale.
Visitò ripetutamente la diocesi e tenne un sinodo nel 1726 emanando ottime costituzioni improntate alle necessità del tempo (cfr. il Sinodo romano del 1725).
Dopo essere stato tra i "papabili" nel conclave dell'agosto del 1740, in cui poi fu eletto Benedetto XIV (1740-58), venne nominato vicecancelliere di Santa Romana Chiesa e commendatario della Basilica di San Lorenzo in Damaso (1740-53), nella quale commissionò la cappella destra del vestibolo a Nicola Salvi, con affreschi di Corrado Giaquinto e la pala d'altare di Sebastiano Conca. Si stabilì così nel Palazzo della Cancelleria, occupando l'appartamento che affaccia sulla piazza, dove allestì anche la sua collezione di dipinti, sistemata in cinque sale decorate in chiaroscuro a simulare il travertino e con lesene in finto marmo "portasanta".
La sua importante collezione venne donata tra 1915 e 1919 dal principe Fabrizio Ruffo di Motta Bagnara (1845-1917) e destinata in parte al Museo di San Martino a Napoli e in parte al Museo Nazionale del Palazzo di Venezia a Roma